ibet

基因组就像一本“生命天书”
，而mRNA剪接是解读这本天书的要害一环。在人类基因组中
，凌驾95%的基因都含有内含子
，这些非编码序列必需被准确剪除
，才华天生具有功效的成熟mRNA。然而
，基因组中保存大宗“假剪接位点”（pseudo splice sites）
，它们在序列上与真实的剪接位点高度相似
，却并不具备真正的剪接功效。怎样在共转录（co-transcriptional）历程中精准识别真实剪接位点
，是维持基因表达准确性的要害。

9月26日
，国家生物信息中心盘算生物学部郝亚静团队与西湖大学付向东团队相助
，首次展现了RNA聚合酶II（Pol II）作为唯一能在转录历程中“线性扫描”剪接位点的分子机械
，怎样通过“U2AF卵白的动态循环”机制
，在转录历程中精准识别真实的剪接位点的分子机制。该效果以“Dynamic U2AF cycling defines two phases of cotranscriptional pre-mRNA splicing”为题, 揭晓在《科学》（Science）期刊
，为明确基因表达调控提供了全新的视角。

Pol II：基因组信息的“精准解码器”

Pol II不但是转录的焦点引擎
，更是共转录剪接历程中的要害调控者。本研究的一项主要发明挑战了恒久以来“RNA聚合酶II的CTD结构域对招募剪接因子至关主要”的古板看法。然而
，迄今为止
，CTD 在招募剪接因子中的作用尚未被直接验证。通过使用CTD缺失的Pol II变体
，研究职员证实Pol II可以在不依赖CTD的情形下与U2AF1、SNRNP70等剪接因子连系
，展现了一种自力于CTD的共转录剪接调控机制。

该研究首次系统展现了Pol II怎样在转录历程中动态调控剪接因子的招募与释放
，实现对剪接位点的精准识别：Pol II通过其亚基RPB9直接连系U2AF1
，识别新生RNA中的3’剪接位点（AG二核苷酸）；同时
，相关报道证实其亚基RPB2和RPB12连系U1 snRNP
，识别5’剪接位点（GU二核苷酸）。这使得Pol II能够在转录历程中对成对的5’和3’剪接位点举行实时的线性扫描
，从而在源头上阻止大宗假剪接位点的过失识别
，确保剪接的准确性与基因表达的准确调控。

U2AF1单体与Pol II的特异连系：突破古板认知

古板看法以为
，U2AF1与U2AF2总是以稳固异源二聚体（heterodimer）形式保存
，并配合加入剪接。然而
，本研究首次发明（1）U2AF1以单体的形式直接连系在Pol II上；（2）而U2AF2以单体形式加入后
，与U2AF1连系形成异源二聚体
，进而触发剪接初始复合物从Pol II上释放
，进入后续剪接体组装催化阶段。这一发明突破了“U2AF1必需与U2AF2连系配合施展作用”的古板认知
，展现了U2AF卵白在剪接历程中动态循环的新机制。

U2AF动态循环模子：界说共转录剪接的两个阶段

基于上述发明
，研究团队提出了“U2AF动态循环”模子（Dynamic U2AF Cycling）
，将共转录剪接划分为两个阶段：（1）Pol II依赖的剪接位点识别阶段：Pol II通过RPB9招募U2AF1单体
，RPB2和RPB2连系U1 snRNP
，实现对新生RNA中成对剪接位点的识别
，避免“假剪接位点”的过失识别。（2）Pol II非依赖的剪接体组装催化阶段：U2AF2与U2AF1连系形成异源二聚体
，进而触发剪接初始复合物从Pol II上释放
，剪接体进入后续组装和催化阶段
，不再依赖Pol II。陪同着Pol II的一连转录和延伸
，释放后的Pol II可以重新招募新的U2AF1单体和U1 snRNP
，开启对下游剪接位点的成对识别
，从而实现剪接历程的高效、精准、一连举行。

西湖大学邵长伟和国家生物信息中心郝亚静研究员为本文的配合第一作者
，西湖大学付向东教授为本文通讯作者。

U2AF周期调控两个共转录剪接阶段示意图

论文链接